遺伝子リスク予測で欧州データの転移学習、対象集団が大きいと精度を悪化させる

研究の背景

ポリジェニックリスクスコア(PRS)は、遺伝子変異の情報から疾患リスクを予測する手法です。しかし、これまでのゲノムワイド関連解析(GWAS)は欧州系の集団を対象にしたものが多く、その結果を他の集団に適用すると精度が大きく下がることが知られています。理由としては、集団間で遺伝的構造や対立遺伝子頻度が異なることが挙げられます。

こうした背景から、既存の欧州中心のGWAS結果を転移学習で活用しつつ、対象集団のデータで補完する方法が注目されています。しかし、効果を体系的に調べた研究は多くありませんでした。そこでGoogle Researchは、英国UK Biobank(UKB)と日本バイオバンク(BBJ)のデータを用いて、転移学習の効果を検証しました。

実験デザイン

研究では、UKBの欧州系集団とBBJの日本人集団を対象に、BMIや血圧、脂質、血糖など8つの臨床形質を選びました。UKBのサンプルサイズは7段階、BBJは12〜13段階に分け、その組み合わせごとにPRSモデルを訓練しました。BBJは約20万人の日本人サンプルを持つため、対象集団の規模を系統的に変えた実験が可能になっています。

比較した手法は3つです。UKBの欧州系データで見つけた関連変異をそのまま使うエラスティックネットモデル、UKBとBBJのGWASをメタ解析して変異を決める方法、そしてPRS-CSxという多集団向け手法です。いずれもBBJの一部を検証用に取り分け、同一の評価サンプルで性能を比べています。

結果: 外部データは逆効果

実験の結果、対象集団のサンプルサイズが小さいうちは、UKB由来の欧州データを学習に加えることで予測精度が向上しました。しかし、BBJのサンプルサイズが増えるにつれて、外部データの効果は薄れ、精度を下げる場合があることが分かりました。HDLコレステロールでは、BBJサンプルが1万5千人を超えると、対象集団だけのデータで訓練したモデルが上回りました。

この転換点は形質によって異なり、遺伝的相関が高い形質ではより大きなサンプルサイズまで外部データの恩恵が続きました。一方、脂質や血糖のように集団特異性が強い形質では、早い段階で外部データ併用のメリットがなくなりました。つまり、外部データが常に有用なわけではなく、対象集団の規模と形質の性質を考慮する必要があることを示しています。

メタ解析とPRS-CSx

対象集団特有の変異を捉えるために、メタ解析を加えたエラスティックネットモデルとPRS-CSxも評価しました。メタ解析は、脂質や血糖などの集団特異的な形質において、対象サンプルが少ない場合に性能を大きく改善しました。しかしBBJのサンプルが増えると、その改善は見られなくなりました。

PRS-CSxは、集団ごとのモデルを動的に重み付けするため、形質の種類に影響されにくいと考えられます。ただし、実際にはより多くのデータを必要とし、対象サンプルが2万5千人未満では、多くの形質でエラスティックネットに劣りました。約10万人規模のサンプルでは、最良のエラスティックネットに匹敵または上回る結果が得られています。

今後の課題

この研究は、過少代表集団向けの遺伝子リスク予測において、単に外部データを増やせば良いわけではないことを示しています。サンプルサイズと遺伝的類似性に応じて、外部データを加えるかどうかを判断する必要があります。また、多様なバイオバンクの整備がPRSの公平性向上に重要だと筆者らは指摘しています。

ただし、今回の結果はUKBとBBJの2集団に基づくものであり、他の過少代表集団にも同じ傾向が当てはまるとは限りません。さらに、臨床応用を目指すには、リスク予測の較正や他の交絡因子の影響なども検討する必要があります。今後の追試が待たれます。